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蛋白酶体抑制剂或改善器官移植前景
2016-12-15 来源:北纳创联

蛋白酶体抑制剂

<蛋白酶体抑制剂>

美国国家科学院医学研究者开发的一种化合物,其抑制被称为免疫蛋白酶体的细胞结构,同时避免组成型蛋白酶体。蛋白酶体帮助细胞分解调节蛋白来调节它们的行为。组成性蛋白酶体存在于所有细胞中,而免疫蛋白酶体主要在免疫系统的细胞中表达。

目前批准的蛋白酶体抑制剂同样靶向两种类型的蛋白酶体。它们用于移植医学中以阻断免疫细胞功能并减少移植器官的排斥。然而,身体所有细胞中的蛋白酶体抑制剂可以在移植的器官和宿主中引起毒性。研究人员证明,他们的化合物DPLG3,为高度选择性并可逆的免疫蛋白酶体抑制剂,只关闭免疫蛋白酶体,留下组成性蛋白酶体DPLG3减少移植物中免疫细胞的数量。抑制剂还增加了“耗竭标记”对剩余免疫细胞的表达。耗竭标记是典型的免疫细胞,减少了攻击外来细胞的能力。这些变化保护器官免受排斥,同时保护身体免受非选择性蛋白酶体抑制剂的毒性副作用,例如对骨髓和神经系统的损伤。

“移植患者通常必须长期服用有毒的,广泛的免疫抑制剂,这增加了移植物本身感染,癌症和毒性的风险,”微生物学部和免疫学主任Carl Nathan博士微生物学教授RA Rees Pritchett,以及威尔康奈尔医学微生物学和免疫学与医学教授说:“选择性阻断免疫蛋白酶体,而不影响其他宿主细胞和移植器官细胞中的组成型蛋白酶体可以帮助患者长期接受移植物,改善器官移植的前景。

由共同资深研究作者微生物学和免疫学研究副教授Gang Lin博士领导的Weill Cornell医学研究人员设计了DPLG3,其对于免疫蛋白酶体具有高度选择性,并且可在长期暴露时保持高度选择性。Nathan博士和Lin博士是DPLG3的共同发明人,并且已经提交了专利。

然后,Jamil Azzi博士及其在Brigham和妇女医院的团队在接受心脏移植的小鼠上测试了DPLG3。在手术后每天给予DPLG3,并进行10天的小鼠平均13天接受移植的心脏,而没有接受化合物的啮齿动物为7天。然后研究人员将7天的DPLG3方案与单剂量的免疫抑制剂CTLA4-Ig联合,发现平均为84天,而仅接受CTLA4-Ig的小鼠的平均为38.5天。单次剂量的CTLA4-Ig和14天的DPLG3到研究为止都保持移植心脏的活性(平均超过100天),在第14天后没有进行任何其他治疗方案。

Nathan博士说,由本文没有包括的工作,推断这些化合物可能在涉及过度炎症或免疫反应的的条件下有用。他说:“我们认为,为了证实是否存在这种情况,有很多工作要做,但我们认为这种可能性很大。”

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